Ertugliflozin API

الٹرا-رینل ایس جی ایل ٹی 2 ٹرانسپورٹرز کی ہائی سلیکٹیو روکنا

ٹارگٹ سلیکٹیویٹی: ارٹگلیفلوزین ایس جی ایل ٹی 2 کے لیے ایس جی ایل ٹی 1 (بنیادی طور پر چھوٹی آنت اور مایوکارڈیم میں ظاہر ہوتا ہے) کے مقابلے میں 2,000-گنا سلیکٹیوٹی کو ظاہر کرتا ہے، اور گیسٹرو کے غیر ہدفی اثرات کو ختم کرتے ہوئے گردوں میں گلوکوز کے دوبارہ جذب کی قطعی روک تھام کو یقینی بناتا ہے۔

عمل کا طریقہ کار: مسابقتی طور پر گردوں کے قربت والے نلکیوں کے S1 حصے میں SGLT2 ٹرانسپورٹر سے منسلک ہوتا ہے، فلٹر شدہ گلوکوز کے 30%–50% کو روکتا ہے اور اس کے ساتھ سوڈیم دوبارہ جذب کرتا ہے، پلازما گلوکوز کو کم کرتا ہے اور نیٹریوریٹک ڈائیوریسس کو آمادہ کرتا ہے۔

Tubuloglomerular فیڈ بیک کی بحالی اور Intraglomerular پریشر میں کمی

میکولا ڈینسا کو سوڈیم کی بڑھتی ہوئی ترسیل ٹیوبولولومرولر فیڈ بیک کو متحرک کرتی ہے، جو انٹراگلومیرولر ہائپر فلٹریشن، ہائپرپرفیوژن، اور جسمانی تناؤ کی چوٹ کو دور کرنے کے لیے متعلقہ آرٹیریولر کنسٹرکشن کو متحرک کرتی ہے۔

میٹابولک سبسٹریٹ سوئچنگ اور مائٹوکونڈریل پروٹیکشن

تیز رفتار-مثلاً میٹابولک حالت، لپولیسس اور ہیپاٹک کیٹوجینیسیس کو فروغ دیتا ہے (مثلاً، -ہائیڈرو آکسی بیوٹیریٹ)۔ کارڈیو مایوسائٹس اور رینل سیلز کیٹون باڈیز کو ایک موثر توانائی کے ایندھن کے طور پر استعمال کرتے ہیں، ATP کی پیداوار میں اضافہ اور آکسیجن کی کھپت کو کم کرتے ہیں۔

ایک اہم تحقیقی سوال یہ ہے کہ کس طرح نظامی نمائش اور پیشاب میں گلوکوز کا اخراج مختلف سمتوں میں منتقل ہو سکتا ہے۔ گردوں کی خرابی کے مطالعہ میں جو کہ امریکی پروڈکٹ لیبل میں بیان کیا گیا ہے، گردے کی فعالیت میں کمی کے ساتھ ارٹگلیفلوزین پلازما کی نمائش میں اضافہ ہوا، جبکہ 24-گھنٹے پیشاب میں گلوکوز کا اخراج زیادہ گردوں کی خرابی کے ساتھ کم ہوا۔ اس لیے ضروری نہیں کہ پلازما میں دوائیوں کا زیادہ ارتکاز گلوکوز کے اخراج کے مضبوط ردعمل کی نشاندہی کرے۔

جانوروں اور طبی مطالعات میں گردے کے فنکشن، خون میں گلوکوز یا فلٹر شدہ گلوکوز کا بوجھ، پلازما میں دوائیوں کا ارتکاز، اور پیشاب میں گلوکوز کے اخراج کو ایک ساتھ ناپنا چاہیے۔ صرف پلازما کے ارتکاز سے فارماکوڈینامک سرگرمی کی تشریح بیماری کے ماڈل کی وجہ سے ہونے والے اختلافات کو واضح کر سکتی ہے۔

ایرٹگلیفلوزین کو بنیادی طور پر O-گلوکورونائیڈیشن کے ذریعے صاف کیا جاتا ہے جس میں UGT1A9 اور UGT2B7 کی ثالثی ہوتی ہے، جس سے دو گلوکورونائیڈ میٹابولائٹس بنتے ہیں۔ CYP-ثالثی آکسیڈیٹیو میٹابولزم ایک چھوٹا راستہ ہے۔ Ertugliflozin P-glycoprotein (P-gp) اور BCRP کا بھی ایک ذیلی حصہ ہے۔ یہ خصوصیات اسے گلوکورونائیڈیشن، میٹابولائٹ کی شناخت، اور جھلی کی نقل و حمل کے مطالعہ کے لیے مفید بناتی ہیں۔

تعامل کے مطالعے کو انزائم کی روک تھام، انزائم انڈکشن، اور ٹرانسپورٹر سبسٹریٹ کی حیثیت میں فرق کرنا چاہیے۔ ایک ٹرانسپورٹر سبسٹریٹ ہونے کی وجہ سے، بذات خود، اس ٹرانسپورٹر کے ہر روکنے والے کے ساتھ طبی لحاظ سے اہم تعامل قائم نہیں ہوتا ہے۔

VERTIS CV نے ٹائپ 2 ذیابیطس والے لوگوں میں ertugliflozin کا ​​جائزہ لیا اور atherosclerotic cardiovascular disease قائم کی۔ اس کا بنیادی جامع قلبی نتیجہ پلیسبو کے مقابلے میں غیر کمتری کے معیار پر پورا اترتا ہے۔ نتیجہ کو اہم قلبی واقعات کو کم کرنے کے لئے برتری کے ثبوت کے طور پر بیان نہیں کیا جانا چاہئے۔ تجزیوں نے دل کی ناکامی کے لیے پہلے ہسپتال میں داخل ہونے کے کم خطرے کی اطلاع دی، جبکہ گردے کے تحقیقی نتائج نے مزید تفتیش کے لیے بنیاد فراہم کی۔ ہر اختتامی نقطہ کی حیثیت اور شماریاتی تشریح الگ سے بیان کی جانی چاہیے۔

حفاظتی تحقیق کو SGLT2 کی روک تھام سے متعلق خطرات کا ازالہ کرنا چاہیے۔ موجودہ امریکی لیبلنگ ketoacidosis، حجم میں کمی، پیشاب کی نالی کے انفیکشن، جینٹل مائکوٹک انفیکشنز، پیرینیم کی نیکروٹائزنگ فاسائیائٹس، اور اعضاء کے نچلے حصے کے کٹاؤ کے بارے میں خبردار کرتی ہے۔ ہائپوگلیسیمیا کو بھی توجہ کی ضرورت ہوتی ہے جب ertugliflozin کو انسولین یا انسولین کے secretagogues کے ساتھ استعمال کیا جاتا ہے۔ Ketoacidosis عام طور پر متوقع ہائپرگلیسیمیا کی ڈگری کے بغیر ہوسکتا ہے، لہذا صرف خون میں گلوکوز پڑھنا اسے خارج نہیں کرسکتا۔

API اور جانوروں کے مطالعے کو زیر انتظام خوراک کو ناپے ہوئے نظامی نمائش، گردے کے فعل، سیال کی حیثیت، اور کیٹون-متعلقہ اختتامی مقامات سے جوڑنا چاہیے۔ ایک ارتکاز جو ایک منتخب سیل ماڈل میں محفوظ نظر آتا ہے بار بار-ڈوز ٹوکسیولوجی یا انسانی خطرے کی تشخیص کی جگہ نہیں لے سکتا۔

قسم 2 ذیابیطس اور گلوکوز-لپڈ میٹابولک عوارض

گلوکوٹوکسٹیٹی کے تحت لبلبے کے -خلیہ کے فنکشن کی بحالی، انسولین کی حساسیت میں بہتری، اور ہیپاٹک گلوکونیوجینیسیس کے ضابطے کا جائزہ لینے کے لیے وسیع پیمانے پر استعمال کیا جاتا ہے۔

قلبی تحفظ اور مایوکارڈیل ریموڈلنگ

مایوکارڈیل اسکیمیا/ریپرفیوژن انجری، کارڈیک ہائپر ٹرافی، اور دل کی ناکامی کے ماڈلز میں کام کیا گیا ہے تاکہ مایوکارڈیل فائبروسس کو کم کرنے، اینڈوتھیلیل فنکشن کو بہتر بنانے، اور عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں کے پھیلاؤ کو روکنے میں اس کی افادیت کی تحقیق کی جاسکے۔

ذیابیطس نیفروپیتھی اور رینل فبروسس (CKD)

پیشاب کی البومین کی کمی-سے-کریٹینائن تناسب (UACR)، رینل ٹیوبلر اپیتھیلیل-میسینچیمل ٹرانزیشن (EMT) کو دبانے، اور TGF- 1/Smad سگنلنگ پاتھ وے کی کمی کو جانچنے کے لیے لاگو کیا جاتا ہے۔